Bachelot-Loza Christilla

CRHC, Inserm

Thème de recherche associé : Thème 2 – Partie 1
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Parcours

Le but de notre recherche est de caractériser les mécanismes qui régulent l’activation plaquettaire (et consécutivement leur adhésion, agrégation, sécrétion, activité contractile et procoagulante). Cette recherche académique, et les méthodes développées pour la mener à bien, sont directement appliquées à la recherche translationnelle, comme l’étude des anomalies plaquettaires à l’origine de troubles hémorragiques (ex: syndrome de Lowe) ou thrombotiques et 2) à la caractérisation des mécanismes d’action de molécules antiplaquettaires.

Caractérisation des mécanismes qui régulent l’activation plaquettaire

Pour qu’une plaquette puisse jouer pleinement son rôle lors de l’hémostase et qu’à l’inverse, elle ne soit pas activée de façon inappropriée, ce qui peut être à l’origine de thrombose, il est nécessaire qu’en absence de stimuli (condition basale) elle soit maintenue au repos. Le principal mécanisme de régulation négative est assuré par les voies des nucléotides cycliques.

A ce jour, aucune donnée n’existe concernant le rôle de la « compartimentation » des nucléotides cycliques dans les plaquettes. En effet, dans de nombreux types cellulaires, cette compartimentation joue un rôle crucial en permettant l’activation spécifique de molécules intervenant dans la dégradation ou en tant qu’effecteur des nucléotides cycliques. Nous cherchons à caractériser les voies de signalisation plaquettaire en focalisant sur les différents mécanismes interférant sur les voies de ces nucléotides ainsi que leur régulation. En particulier, nous avons caractérisé le rôle de MRP4 dans ces mécanismes. Ce transporteur membranaire de nucléotides et des anions organiques xénobiotiques est localisé dans la membrane des granules denses des plaquettes. A l’aide d’un modèle pré-clinique (MRP4-/-) nous avons montré que ce transporteur participait à l’activation plaquettaire (in vitro et in vivo) en régulant le taux cytosolique d’AMPc.

Caractérisation des mécanismes d’action de molécules antiplaquettaires

Une autre partie importante de nos recherches est l’étude de la caractérisation de molécules inhibitrices de l’activation ou de l’agrégation plaquettaire.

En particulier, en collaboration avec l’équipe du Pr Tsoukatos de l’université de Ioannina (Grèce), nous nous intéressons à des peptides homologues des séquences de la sous-unité αIIb de l’intégrine αIIb-β3. Cette recherche permet non seulement de proposer une approche pharmacologique alternative dans l’inhibition de l’agrégation mais également contribue à une meilleure connaissance du mécanisme d’activation de l’intégrine αIIb-β3.

Par ailleurs, avec les Dr Anne Godier et Anne-Céline Martin, nous recherchons des antidotes aux nouveaux anti-plaquettaires anti P2Y12, en particulier le ticagrelor. Pour cela, nous réalisons des études in vitro et in vivo afin d’évaluer les effets de différents agents hémostatiques sur des échantillons/animaux traités par ticagrelor, inhibiteur réversible du récepteur plaquettaire de l’ADP (P2Y12).

Notre expertise dans l’activation et la signalisation plaquettaire est également régulièrement appliquée à la caractérisation des anomalies plaquettaires chez des patients présentant des troubles de l’hémostase, thrombotiques ou hémorragiques.

Principaux centres d’intérêt :

  • Activation plaquettaire physiologique et pathologique
  • Signalisation
  • Caractérisation de nouveaux anti-thrombotiques

Publications principales 2020 / 2013

Epinephrine restores platelet functions inhibited by ticagrelor: A mechanistic approach. Anne-Céline Martin, Diane Zlotnik, Guillaume Porta Bonete, Elodie Baron, Benoît Decouture, Tiphaine Belleville-Rolland, Bernard Le Bonniec, Sonia Poirault-Chassac, Marie-Christine Alessi, Pascale Gaussem, Anne Godier, Christilla Bachelot-Loza – 2020 Jan 5 – PMID: 31738933 DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172798

Effect of rivaroxaban and dabigatran on platelet functions: in vitro study. Georges Jourdi, Christilla Bachelot-Loza, Elisabeth Mazoyer, Sonia Poirault-Chassac, Jerome Duchemin, Michaela Fontenay, Pascale Gaussem – 2019 Nov – PMID: 31678711 DOI: 10.1016/j.thromres.2019.10.007

Evaluation of commonly used tests to measure the effect of single-dose aspirin on mouse hemostasis. Benoit Decouture, Alexandre Leuci, Blandine Dizier, Tiphaine Belleville-Rolland, Alexandre Mansour, Fanny Martin, Dominique Pidard, Pascale Gaussem, Christilla Bachelot-Loza – PMID: 31442897 DOI: 10.1016/j.plefa.2019.08.002

Murine platelet production is suppressed by S1P release in the hematopoietic niche, not facilitated by blood S1P sensing. Niazi H, Zoghdani N, Couty L, Leuci A, Nitzsche A, Allende ML, Mariko B, Ishaq R, Aslan Y, Becker PH, Gazit SL, Poirault-Chassac S, Decouture B, Baudrie V, De Candia E, Kono M, Benarab A, Gaussem P, Tharaux PL, Chun J, Provot S, Debili N, Therond P, Proia RL, Bachelot-Loza C, Camerer E. Blood Adv. 2019 Jun 11;3(11):1702-1713. doi: 10.1182/bloodadvances.

Evolution of platelet functions in cirrhotic patients undergoing liver transplantation: A prospective exploration over a month. Eyraud D, Suner L, Dupont A, Bachelot-Loza C, Smadja DM, Helley D, Bertil S, Gostian O, Szymezak J, Loncar Y, Puybasset L, Lebray P, Vezinet C, Vaillant JC, Granger B, Gaussem P. PLoS One. 2018 Aug 2;13(8):e0200364. doi: 10.1371/journal.pone.0200364.

Platelet-mapping assay for monitoring antiplatelet therapy during mechanical circulatory support in children: A retrospective observational study. Giorni C, Costopoulos M, Bachelot-Loza C, Belleville-Rolland T, Pouard P, Raisky O, Pascreau T, Borgel D, Lasne D. Res Pract Thromb Haemost. 2017 Jun 20;1(1):120-127. doi: 10.1002/rth2.12010. eCollection 2017 Jul.

Evidence that MRP4 is Only Partly Involved in S1P Secretion during Platelet Activation. Decouture B, Becker PH, Therond P, Gaussem P, Bachelot-Loza C. Thromb Haemost. 2018 Jun;118(6):1116-1118. doi: 10.1055/s-0038-1641754.

Human endoglin as a potential new partner involved in platelet-endothelium interactions. Rossi E, Pericacho M, Bachelot-Loza C, Pidard D, Gaussem P, Poirault-Chassac S, Blanco FJ, Langa C, González-Manchón C, Novoa JML, Smadja DM, Bernabeu C. Cell Mol Life Sci. 2018 Apr;75(7):1269-1284. doi: 10.1007/s00018-017-2694-7.

[Antiplatelet agents and transfusion]. Gaussem P, Martin AC, Belleville-Rolland T, Helley D, Bachelot-Loza C, Godier A. Transfus Clin Biol. 2017 Sep;24(3):160-165. doi: 10.1016/j.tracli.2017.05.014. Epub 2017 Jun 20. Review. French.

Synergistic effect of peptide inhibitors derived from the extracellular and intracellular domain of αIIb subunit of integrin αIIbβ3 on platelet activation and aggregation. Gkourogianni AV, Kiouptsi K, Koloka V, Moussis V, Tsikaris V, Bachelot-Loza C, Tsoukatos DC. Platelets. 2018 Jan;29(1):34-40. doi: 10.1080/09537104.2017.1293804.

Ticagrelor reversal: in vitro assessment of four haemostatic agents. Calmette L, Martin AC, Le Bonniec B, Zlotnik D, Gouin-Thibault I, Bachelot-Loza C, Gaussem P, Godier A. J Clin Pathol. 2017 Sep;70(9):733-739. doi: 10.1136/jclinpath-2016-204117.

Platelet and Erythrocyte Sources of S1P Are Redundant for Vascular Development and Homeostasis, but Both Rendered Essential After Plasma S1P Depletion in Anaphylactic Shock. Gazit SL, Mariko B, Thérond P, Decouture B, Xiong Y, Couty L, Bonnin P, Baudrie V, Le Gall SM, Dizier B, Zoghdani N, Ransinan J, Hamilton JR, Gaussem P, Tharaux PL, Chun J, Coughlin SR, Bachelot-Loza C, Hla T, Ho-Tin-Noé B, Camerer E. Circ Res. 2016 Sep 30;119(8):e110-26. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308929.

MRP4 (ABCC4) as a potential pharmacologic target for cardiovascular disease. Belleville-Rolland T, Sassi Y, Decouture B, Dreano E, Hulot JS, Gaussem P, Bachelot-Loza C. Pharmacol Res. 2016 May;107:381-389. doi: 10.1016/j.phrs.2016.04.002. Epub 2016 Apr 5. Review.

The effectiveness of platelet supplementation for the reversal of ticagrelor-induced inhibition of platelet aggregation: An in-vitro study. Martin AC, Berndt C, Calmette L, Philip I, Decouture B, Gaussem P, Gouin-Thibault I, Samama CM, Bachelot-Loza C, Godier A. Eur J Anaesthesiol. 2015.

Inhibition of αIIbβ3 Ligand Binding by an αIIb Peptide that Clasps the Hybrid Domain to the βI Domain of β3. Lee WH, Schaffner-Reckinger E, Tsoukatos DC, Aylward K, Moussis V, Tsikaris V, Trypou P, Egot M, Baruch D, Kieffer N, Bachelot-Loza C. PLoS One. 2015;10:e0134952.

Impaired platelet activation and cAMP homeostasis in MRP4-deficient mice. Decouture B, Dreano E, Belleville-Rolland T, Kuci O, Dizier B, Bazaa A, Coqueran B, Lompre AM, Denis CV, Hulot JS, Bachelot-Loza C*, Gaussem P*. Blood. 2015: blood-2015-. [Epub ahead of print] * co-last authors, CBL being corresponding author

Another « string to the bow » of PJ34, a potent poly(ADP-Ribose)polymerase inhibitor: an antiplatelet effect through P2Y12 antagonism? Lechaftois M, Dreano E, Palmier B, Margaill I, Marchand-Leroux C, Bachelot-Loza C, Lerouet D. PLoS One. 2014;9:e110776.

Impact of aspirin and clopidogrel interruption on platelet function in patients undergoing major vascular surgery. Le Manach Y, Kahn D, Bachelot-Loza C, Le Sache F, Smadja DM, Remones V, Loriot MA, Coriat P, Gaussem P. PLoS One. 2014;9:e104491.

Palmitoylated peptide, being derived from the carboxyl-terminal sequence of the integrin αIIb cytoplasmic domain, inhibits talin binding to αIIbβ₃. Gkourogianni A, Egot M, Koloka V, Moussis V, Tsikaris V, Panou-Pomonis E, Sakarellos-Daitsiotis M, Bachelot-Loza C, Tsoukatos DC. Platelets. 2014;25:619-27.

Biphasic myosin II light chain activation during clot retraction. Egot M, Kauskot A, Lasne D, Gaussem P, Bachelot-Loza C. Thromb Haemost. 2013;110:1215-22.

Platelet dysfunction associated with the novel Trp29Cys thromboxane A₂ receptor variant. Mumford AD, Nisar S, Darnige L, Jones ML, Bachelot-Loza C, Gandrille S, Zinzindohoue F, Fischer AM, Mundell SJ, Gaussem P; UK GAPP Study Group. J Thromb Haemost. 2013;11:547-54